DESCRIPCIÓN

Los investigadores fueron los primeros en caracterizar la diacilglicerol quinasa tipo alfa (DGKalfa) como una enzima expresada de forma específica en células T y con una importante función como modulador negativo de la activación por el TCR (Sanjuan, 2001 J of Cell Biology). Asimismo los investigadores caracterizaron por primera vez el papel de esta enzima como un regulador negativo de Ras mediante la modulación de la asociación a la membrana de RasGRP1 mediante su interacción con DAG (Jones 2002, FASEB J; Sanjuan 2003, J of Immunol).

La DGKalfa se localiza en el cytosol de los linfocitos y para ejercer sus funciones debe translocar a la membrana plasmática. Los inventores han descrito un mecanismo dependiente de activación de tirosinas quinasas que es esencial para modular la translocación de la enzima y demuestran la fosforilación de la DGKalfa endógena en tirosina durante la activación linfocitaria. Además, los investigadores han identificado el residuo de tirosina que resulta fosforilado durante la activación. La generación de mutantes demuestra que este residuo (Tirosina 355 en la secuencia humana) es importante para la localización de la enzima en la membrana.

La generación de un anticuerpo, que reconoce de forma específica el residuo fosforilado, confirma su fosforilación en linfocitos primarios y líneas celulares y demuestra que la DGKalfa fosforilada se detecta de forma exclusiva en membrana. Esto demuestra que el empleo de este anticuerpo permite la detección de la fracción activa de la enzima. En resumen, la presente invención revela un mecanismo nuevo de regulación de DGKalfa y proporciona métodos y agentes útiles en el diagnóstico de enfermedades relacionadas con la respuesta inmune

 ASPECTOS INNOVADORES

El nuevo mecanismo de regulación de DGKalfa  proporciona métodos y agentes útiles en el tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades relacionadas con alteraciones linfoproliferativas tales como leucemias, linfomas Hodking y non-Hodking, enfermedades autoinmunes así como para la mejora de la respuesta inmune en individuos normales e inmunocomprometidos. Estos métodos y agentes terapeúticos se basan en:

(1) Procedimiento de detección del nivel de fosforilación en tirosina de DGKalfa en el residuo que aquí se caracteriza.

(2) Desarrollo de ensayos de screening basados en el empleo de este anticuerpo y encaminados a identificar agentes/compuestos que inhiban y/o activen la fosforilación de la DGKalfa.

(3) Desarrollo de terapias encaminadas a disminuir/potenciar la fosforilación de este residuo.

(4) Administración de formas mutadas de DGKalfa y/o atenuación de su expresión mediante el uso de RNA interferente.

(5) Uso de pequeñas moléculas que alteren la fosforilación de DGKalfa, bloqueen interacciones entre la proteína fosforilada y otras proteínas o ligandos o que de cualquier manera bloqueen la función de DGKalfa fosforilada.

(6) Cualquier procedimiento que altere la fosforilación de DGKalfa y así modifique la estructura de la proteína, aumente su procesamiento metabólico y/o inhiba su función

VENTAJAS COMPETITIVAS

Es el único anticuerpo capaz de reconocer una forma fosforilada de diacilglicerol quinasa tipo alfa

PALABRAS CLAVE

006001 Medicina, salud humana; 006001006 Diagnósticos, diagnosis

SOLICITUD DE PATENTE

P200701552,  solicitada a  05-06-2007 

PERSONA DE CONTACTO

Eva Gabaldón
mail:    eva.gabaldon@orgc.csic.es
teléfono:   +34 91 585 46 23

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